Académie d'État de médecine vétérinaire de Moscou
et les biotechnologies eux. K. I. Scriabine»
dans la discipline "Immunologie"
"Le système du complément. Fonctions des composants du système, rôle dans l'immunité innée et adaptative »
Réalisé :
étudiant de 3ème année
Service de jour FVM
Moscou 2008.
Plan:
Présentation……………………………………………………………………………….……………………………..3
La structure des protéines du complément…………………………………………………………………..……...….5
Activation du complément………………………………………………………………………………..……..…..6
Récepteurs du complément……………………………………………………………………........................ … …..13
Effets biologiques du complément………………………………………………………..…………………...15
Liste de la littérature utilisée…………………………………………………………………………….20
Introduction.
Le terme "complément" a été utilisé à l'origine par Ehrlich pour décrire l'activité "supplémentaire" présente dans le sérum, sans laquelle des anticorps spécifiques ne peuvent pas lyser les bactéries. Le complément a été décrit pour la première fois par Buchner en 1889 sous le nom "alexine" - un facteur thermolabile, en présence duquel on observe la lyse des microbes. 1907 Ferrata, dialysant du sérum contre de l'eau acidifiée, découvre que les protéines du complément peuvent être divisées en deux fractions : les euglobulines qui précipitent et une fraction d'albumine soluble dans l'eau (pseudoglobulines). L'activité du complément ne s'est manifestée qu'en présence des deux fractions, alors appelées parties médiane et terminale, et plus tard - composants C "1 et C" 2. Par la suite, Sacks et Omorokov ont découvert que le venin de cobra inactivait un autre composant du complément (C"3), et Gordon a découvert que le composant suivant (C"4) était détruit par l'ammoniac. La séquence de découverte des composants du complément répertoriés ne correspond pas à la séquence de leur entrée dans la réaction d'activation du système, ce qui explique l'illogisme apparent de sa nomenclature moderne.Le système du complément est un ensemble complexe de protéines présentes principalement dans la fraction β-globuline, qui comprend, y compris régulateur, environ 20 composants, qui représentent 10 % des protéines sériques sanguines.
Nomenclature du système complémentaire.
Les protéines de la voie d'activation classique et du complexe de lyse membranaire sont chacune désignées par leur propre numéro et entrent dans la réaction d'activation dans l'ordre suivant : C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 , C9. Parmi eux se trouvent de nombreux précurseurs d'enzymes - les proenzymes, qui n'acquièrent une activité qu'après le clivage. La désignation d'une enzyme active diffère de la désignation de son précurseur inactif par un surlignage. Les produits de clivage sont désignés de la même manière que les composants du complément d'origine, mais avec l'ajout de lettres minuscules - généralement pour le plus petit fragment - "a" et pour le plus grand - "b", par exemple, C3a et C3b. Il y a une exception à cette règle : C2b signifie le plus petit et C2a le plus grand fragment de C2.Les protéines de la voie alternative d'activation sont appelées facteurs et sont désignées par des symboles à une seule lettre. Dans le texte, le mot facteur est généralement abrégé à la première lettre F ou complètement omis. Les protéines régulatrices sont le plus souvent désignées par des abréviations des noms de leur activité fonctionnelle : par exemple, une protéine qui accélère la dissociation de la C3-convertase de la voie classique porte le symbole DAF (decay accelerating factor), ou, en russe, FUD (facteur d'accélération de la dissociation).
Les récepteurs cellulaires qui se lient aux composants du complément sont nommés d'après leurs abréviations de ligand (par exemple récepteur C5a) ou en tant que molécules marqueurs dans la nomenclature du système CD. Les récepteurs des principaux fragments C3 sont numérotés séparément en tant que récepteurs du complément de types 1, 2, 3 et 4 (CR1, CR2, CR3 et CR4). Malheureusement, à la suite de cela, certains récepteurs dans littérature contemporaine ont trois synonymes, par exemple récepteur C3b = CR1 = CD35.
Le système du complément fait référence aux facteurs de l'immunité innée et comprend un certain nombre de protéines qui agissent de manière séquentielle, c'est-à-dire une cascade dans laquelle chaque enzyme catalyse l'activité de la suivante. Le composant le plus important du complément est le C3, qui est présent dans le plasma à la même concentration (1-2 mg/ml) que certaines immunoglobulines. Les deux principales voies d'activation du complément reflètent les caractéristiques de sa participation aux réactions de l'immunité innée et acquise. La voie classique est associée à une immunité acquise, car la protéine C1q interagit avec des anticorps qui se sont complexés avec l'antigène. La voie alternative d'activation du complément concerne les mécanismes de l'immunité innée, à commencer par l'immuno Pas liaison spécifique de C3b à la surface du microorganisme.
L'activité des composants individuels du complément in vivo peut être illustrée par des exemples de troubles provoqués par une déficience de ces protéines. Chez ces patients, il existe une sensibilité accrue aux infections bactériennes purulentes récurrentes, ainsi qu'aux maladies caractérisées par une formation accrue d'auto-anticorps et de complexes immuns. Ces observations suggèrent la nécessité d'un complément à la fois pour la protection antibactérienne et pour l'élimination des complexes immuns qui sont autrement capables de provoquer des maladies auto-immunes et des complexes immuns.
À la suite de l'activation du complément pendant l'inflammation, il se produit ce qui suit :
Opsonisation des micro-organismes et des complexes immuns ;
Activation des leucocytes ;
Lyse des cellules cibles .
Opsonisation Il s'agit de la stimulation de la phagocytose résultant de la fixation de protéines du complément à la surface de cibles (microbes, complexes immuns, etc.). Possédant des récepteurs pour opsoniser les protéines, les cellules phagocytaires se lient aux cibles, ce qui provoque l'activation des phagocytes et l'endocytose ou la phagocytose des cibles.
Activation des leucocytes Les granulocytes polymorphonucléaires et les macrophages possèdent des récepteurs spécifiques pour de petits fragments de protéines du complément formés à la surface des cibles à la suite d'une cascade de réactions protéolytiques. Diffusant dans environnement, ces fragments attirent les phagocytes (mouvement cellulaire dirigé, ou chimiotactisme) et, en se liant à eux, provoquent leur activation.
Lyse des cellules cibles La cascade du complément protéolytique se termine par l'immersion d'une «sonde» hydrophobe dans la bicouche lipidique de la membrane cellulaire cible et sa rupture osmotique et sa lyse ultérieures.
Le complément est capable de distinguer le "soi" du "non-soi"
Se référant aux facteurs de l'immunité innée, le complément met en œuvre des mécanismes qui permettent de distinguer le « soi » du « non-soi ». Le point clé de cette fonction est la liaison immédiate de C3b à tous les corps étrangers, qu'il s'agisse de micro-organismes ou de complexes immuns ; la surface des propres cellules du corps est protégée par des molécules spéciales qui limitent très efficacement le dépôt de C3b.La structure des protéines du complément.
Le complément est un système d'hydrolases peptidiques agissant en cascade, désignées de C1 à C9. Il a été établi que la plupart des composants du complément sont synthétisés par les hépatocytes et autres marqueurs hépatiques (environ 90 %, C3, C6, C8, facteur B, etc.), ainsi que par les monocytes/macrophages (C1, C2, C3, C4, C5).
Les protéines du complément appartiennent à différentes superfamilles. Les protéines réunies dans une superfamille - par exemple, les immunoglobulines - ont de nombreuses propriétés structurelles et fonctionnelles communes.
La classification des protéines du complément par superfamilles permet de mieux comprendre leurs relations structurales et fonctionnelles.
Par exemple, la superfamille des protéines régulatrices du complément, également appelées régulateurs d'activation du complément. Ceux-ci inclus:Facteur H - protéine du plasma sanguin avec une molécule allongée;
Protéine de liaison C4 - une protéine plasmatique heptamère dont la molécule a la forme d'une araignée;
Un facteur qui accélère la dissociation de la C3-convertase (FUD, CD55) est une protéine de la membrane cellulaire qui s'y fixe sur une sorte de "jambe" glycophospholipidique;
La protéine cofacteur membranaire (MCD, CD46) est une protéine transmembranaire qui agit comme cofacteur pour le clivage C3b :
Les récepteurs du complément de type 1 (CR1, CD35) et de type 2 (CR2, CD21) sont des récepteurs cellulaires à domaines transmembranaires.
La famille des protéines régulatrices du complément est codée par un groupe de gènes étroitement liés situés sur le chromosome 1. Avec des différences de structure évidentes, toutes ces protéines contiennent le même domaine, composé d'environ 60 résidus d'acides aminés et appelé courte répétition commune. Ce domaine peut apparaître plusieurs fois dans la structure de chaque molécule, formant son squelette et déterminant éventuellement la spécificité de liaison. La synthèse de ces protéines est codée par des exons homologues en tandem.
Les six protéines qui composent cette famille remplissent également un certain nombre de fonctions communes dans l'activation du complément : le facteur H, C4-bp, FUD, LAB et CR1 inhibent la formation des complexes C4b2a et C3bBb, c'est-à-dire les convertases C3 des protéines classiques et alternatives. voies d'activation. Certaines de ces protéines ont d'autres fonctions générales, mais pas identiques, mais ne se chevauchant que partiellement. Ces fonctions comprennent : la suppression de la liaison de C2 à C4b et du facteur B à C3b, l'induction de la dissociation de C2a de C4b et Bb de C3b, agissant comme cofacteurs du facteur I, l'enzyme responsable du catabolisme de C3b et C4b.
Il convient de noter que de courtes répétitions communes se retrouvent également dans d'autres protéines, qui, cependant, n'interagissent pas avec les protéines du complément; c'est un récepteur de l'IL-2, de la β 2 -glycoprotéine I et du facteur XIII du système de coagulation sanguine.
La structure de la plupart des protéines du complément est "mosaïque". Base moléculaire de l'affinité protéique dans le tempsles familles deviennent plus claires grâce au clonecodant leurs gènes. Selon le concept moderneniyam, au cours de l'évolution, il y avait beaucoupduplication des exons et leur « brassage » entrepar différents gènes. Etant simultanément dans la composition de gènes différents, ceux-ci se dupliquaientdes segments d'ADN ont évolué en parallèlevaleur et fonction, bien que dans certains cas l'activité soit perdue ou qu'une nouvelle soit acquise.
De nombreuses protéines du complément sont une "mosaïque" de produits d'exons appartenant à différents gènes de la superfamille. Ainsi, C1s, une enzyme de la voie classique, contient des portions de la séquence d'acides aminés de la sérine estérase et du récepteur des lipoprotéines de basse densité, ainsi qu'une courte répétition commune trouvée dans la superfamille des protéines régulatrices du complément. De même, C6, C7, C8 et C9, composants du complexe de lyse membranaire, partagent des propriétés avec la perforine des lymphocytes T cytotoxiques et la protéine cationique des éosinophiles.
activation du complément.
Il existe trois voies (mécanismes) d'activation du complément : classique, lectine et alternative. Tous conduisent à la formation d'une convertase qui clive C3 en C3a et C3b, qui est le moment central de l'une des cascades du complément (Fig. 1).
Chez les vertébrés, la complication du système du complément s'est accompagnée d'une augmentation du niveau général d'organisation, de la différenciation tissulaire et d'une amélioration des réponses de l'immunité innée et acquise. Cependant, déjà chez les cyclostomes (lamproies et myxines) - le taxon le plus bas des vertébrés vivants - le système du complément est représenté par des voies alternatives et des lectines, et chez les poissons cartilagineux évolutifs plus avancés, la voie classique d'activation du complément apparaît pour la première fois.
La convertase des voies classique et lectine est une combinaison de fragments C4 et C2 - C4b2a, tandis que la convertase de la voie alternative est un complexe de C3 avec FB - C3bBb. Le fragment C3b, qui est clivé de C3 par les deux convertases, se lie à la membrane cible et devient le centre d'une formation supplémentaire de C3b - cette étape de la cascade est appelée la boucle d'amplification.
Riz. 1. Comparaison des voies classiques et alternatives d'activation du complément
L'activation du complément via les voies classiques et alternatives entraîne l'apparition de la convertase C3, qui convertit C3 en C3b, et cette conversion est l'événement central de toute la cascade. À son tour, C3b active une chaîne de composants du complément terminal (C5-C9) qui forment un complexe lytique. Lorsqu'il est activé le long de la voie classique, l'antigène se lie d'abord à des anticorps spécifiques et ce n'est qu'ensuite que la fixation de C3 se produit. Les anticorps ne participent pas à l'activation alternative. Cela commence par la liaison covalente de C3b aux groupes hydroxyle sur la membrane cytoplasmique d'une cellule microbienne. L'activation le long de la voie alternative sert de mécanisme d'immunité innée non spécifique, tandis que la voie classique est un lien entre l'immunité innée et adaptative, apparue relativement récemment dans la phylogenèse.
En ajoutant une molécule C3b supplémentaire, les deux convertases C3 peuvent être converties en convertase C5, qui fonctionne comme un catalyseur dans la première étape de la cascade conduisant à la formation d'un complexe de lyse membranaire.
La voie classique d'activation du complément.
La voie classique d'activation du complément est le plus souvent déclenchée par des complexes immuns ; le rôle du premier complexe enzymatique dans celui-ci effectue la protéine C1 (tableau 1).
L'activation est initiée par la liaison de C1 aux anticorps dans les complexes immuns. Le complexe enzymatique C1 est constitué de 5 molécules - une C1q, deux C1r et deux C1 ; leur connexion dépend de Ca 2+ . La première étape de la cascade d'activation de la voie classique est la liaison de l'anticorps à au moins deux des six domaines sphériques de la molécule C1q. C1q est constitué de 18 chaînes polypeptidiques de trois types (6 chaînes chacune de types A, B et C). Les 18 chaînes avec leurs terminaisons N de type collagène (78 résidus d'acides aminés) forment une structure torsadée en forme de corde, à partir de laquelle les sections C-terminales des chaînes (103-108 résidus d'acides aminés) divergent dans différentes directions, se terminant dans les têtes globulaires qui peuvent interagir avec les sites de liaison au complément des domaines CH2 (parties des régions Fc) des molécules d'IgG agrégées dans le cadre d'un complexe avec un antigène. Les molécules C1q peuvent également se lier aux domaines CH3 d'une molécule d'IgM non agrégée dont la conformation est passée de "plate" à "repliée" à la suite d'une complexation avec l'antigène.On suppose que la liaison multipoint des domaines sphériques C1q avec les molécules IgG ou IgM entrant dans les complexes immuns conduit à un changement de la conformation de l'ensemble du complexe C1, provoquant l'auto-activation autocatalytique de la première puis des autres molécules C1r avec leur transformation en deux molécules de l'enzyme active C1r, qui clivent les deux molécules C1s avec la formation, respectivement, de deux molécules C1s à activité sérine estérase.
Languette. 1. activateurs du complément.
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La voie de la lectine pour l'activation du complément.
Il est presque identique au classique, mais il démarre indépendamment des anticorps.
La protéine C1q appartient à une famille de lectines dépendantes du calcium appelées collectines (lectines de collagène). La même famille de protéines comprend la lectine de liaison au mannane (MBL), également appelée protéine de liaison au mannane (protéine de liaison au mannose, MBP), la conglutinine et les protéines de surfactant pulmonaire A et D. La MSL sérique peut se lier aux groupes terminaux de mannane à la surface. de cellules bactériennes, acquérant de ce fait la capacité d'interagir avec deux protéinases à sérine associées à la lectine liant le mannane, MASP1 et MASP2, de structure homologue à C1r et C1s. Cette interaction, similaire à l'interaction C1qcC1rnC1sn, entraîne une activation du complément indépendante des anticorps via la voie classique.De plus, C1q se lie directement, c'est-à-dire sans la participation d'anticorps, avec certains microbes, en particulier avec des mycoplasmes et un certain nombre de rétrovirus (mais pas le VIH).
Sous l'action de C1, C4 est clivé pour former C4b activé
La protéine du complément C4 contient une liaison thioéther interne, dont l'emplacement est hautement homologue au site C3 contenant le thioéther. Lorsque C4 est clivé par C1s, deux fragments apparaissent : C4a. ayant une activité anaphylactique faible, et plus grande (instable, intermédiaire), C4b*. (L'astérisque indique l'état instable de la molécule dans laquelle le site de liaison est activé). En quelques millisecondes, C4b* est attaqué par des groupements nucléophiles situés à proximité. La plupart des molécules C4b* sont hydrolysées pour former du iC4b inactivé. Cependant, C4b* peut former des liaisons covalentes avec des groupes amino ou hydroxy de molécules de membrane cellulaire, se transformant en C4b lié à la surface.
Deux isotypes de C4 sont connus - C4A et C4B. Ils sont codés par des gènes en tandem du complexe majeur d'histocompatibilité. Le C4A activé interagit principalement avec les groupes amino et le C4B interagit avec les groupes hydroxy, formant respectivement des liaisons amide et éther. Ainsi, C4A se lie principalement aux protéines et C4B aux glucides.
Le C4b lié à la surface cellulaire devient à son tour le site de liaison de la proenzyme C2 (en présence de Mg 2+). Le C2 lié sert de substrat pour C1s, qui le clive pour libérer C2b, tandis que le plus gros fragment, C2a, reste attaché à C4b, ce qui donne C4b2a, un complexe enzymatique appelé la voie classique C3 convertase.
Le polypeptide C3 fait référence à des protéines présentant des modifications structurelles post-traductionnelles inhabituelles. Les résidus de cystéine et de glutamine situés à faible distance forment une liaison thioéther interne métastable due à l'élimination de l'ammoniac. Le groupe carbonyle électrophile (accepteur d'électrons) (-C + = 0) de ce thioéther est sensible aux attaques des groupes nucléophiles (donneurs d'électrons), y compris les groupes amino et hydroxy des molécules protéiques et glucidiques qui s'approchent. Ainsi, C3 est capable de se lier de manière covalente à ces molécules .
Le clivage protéolytique de C3a de l'extrémité N-terminale de la chaîne α de C3 par la C3-convertase conduit à un changement de conformation dans la partie restante de la molécule (c'est-à-dire C3b*), rendant la liaison thioéther interne très instable. Il devient un nouveau site de liaison au sein de C3b*, capable d'interagir très activement avec les groupements nucléophiles voisins. Comme dans le cas de C4b*, la plupart des molécules C3b* subissent une hydrolyse, cependant, certaines molécules se lient à des protéines et des glucides situés à proximité immédiate du site d'activation. Étant donné que la convertase C3 se forme généralement sur une surface étrangère ou sur des complexes immuns, C3b s'y accumule principalement. Le C3b lié devient alors le foyer d'une activation supplémentaire du complément via la boucle d'amplification dite de la voie alternative (Fig. 2).
Riz. 2. Voie classique d'activation du complément
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Il existe deux mécanismes de régulation de la voie classique d'activation du complément en phase liquide. Le premier est l'action de l'inhibiteur C1, c'est-à-dire un inhibiteur des sérine protéinases (serpine), qui lie et inactive C1r et C1s.
Le deuxième mécanisme consiste à supprimer la formation de la voie classique C3 convertase, C4b2a. Dans la phase liquide, le facteur I et la protéine de liaison C4 (C4-bp) agissent de cette manière, clivant C4b ensemble. De plus, C4-bp provoque la dissociation de C4b2a en C2a et C4b.
L'activation le long de la voie classique est également régulée en supprimant l'interaction du complément avec la surface des cellules hôtes. L'inhibition est réalisée par des protéines régulatrices du complément : un facteur qui accélère la dissociation de la C3-convertase (FUD, CD55), des récepteurs du complément de type 1 (CR1, CD35) et de la protéine cofacteur membranaire (MKD, CD46). Ces protéines agissent comme suit :
Supprimez la liaison de C2 à C4b (FOOD ou CR1);
Provoquer et accélérer la dissociation de C4b2a en C2a et C4b (FUD et CR1);
Ils agissent comme cofacteurs, stimulant le catabolisme du C4b sous l'action du facteur I (ICD ou CR1).
Il y a activation spontanée du complément par une voie alternative. L'activation alternative "inactive" du complément maintient constamment une petite concentration de C3b * dans le plasma sanguin.
La liaison thioéther interne dans la molécule C3 native est sensible à l'hydrolyse spontanée avec transformation en forme activée - C3i. (Cette activation constante, de faible niveau et spontanée de C3 dans le plasma est appelée "inactivité".) Le C3i résultant lie le facteur B pour former C3iB (Fig. 3) . De même, C2 se lie à C4b (Figure 4).Le facteur B lié est clivé par le facteur D pour libérer Ba. Le complexe C3iBb restant est une convertase C3 en phase liquide de la voie alternative. , divisant C3 en C3a et C3b. Le déclenchement de la boucle d'amplification de la voie alternative liée à la surface des cellules C3b autologues est empêché par les protéines régulatrices du complément.La convertase C3 de voie alternative fonctionnant en phase liquide, la majeure partie du C3b* formé suite à son activité est hydrolysée et inactivée par l'eau. Cependant, en cas de contact avec une surface étrangère, notamment avec la membrane d'une cellule bactérienne, C3b* se lie de manière covalente et initie l'action de la boucle d'amplification de la voie alternative. Régime général l'interaction des composants du complément lors de l'activation par des mécanismes classiques, lectine et alternatifs est illustrée à la Fig. 4.
Les voies classique et alternative d'activation du complément conduisent à l'apparition de la convertase C3 : C4b2a et C3bBb, respectivement. La voie classique commence par l'activation de Cis par le complexe antigène-anticorps et le clivage ultérieur des composants C4 et C2 par les C1 activés. des fragments plus petits, C4a et C2b, sont libérés, et les plus gros forment C4b2a. Les composants C4 et C2 peuvent également être activés par MAP (mannan-binding lectin-associated serine proteinase), une protéine de la voie de la lectine similaire à Cis, et MSL (serum mannan-binding lectin). Aux premières étapes de la voie alternative, la protéine C3b qui a émergé à la suite d'une activation "inactive" et liée à la surface se combine avec le facteur B, à partir duquel le facteur D clive un fragment plus petit, Ba. Grand fragment B, c'est-à-dire Bb, reste associé à C3b, formant C3bBb - C3-convertase, qui clive un nombre supplémentaire de molécules C3 (le mécanisme de retour). Une surface d'activation du complément (par exemple, des micro-organismes) stabilise C3b, lui permettant de se lier au facteur B. Cela favorise une autre activation alternative du complément. Les convertases C3 des voies classiques et alternatives peuvent en outre attacher C3b, formant des complexes enzymatiques appelés convertases C5 (C4b2a3b et C3bBb3b, respectivement), qui activent le composant suivant du système du complément, C5.
Les surfaces qui activent activement le complément sont dites protectrices. , puisque le C3b qui leur est associé est protégé de la protéolyse. La surface étrangère, semblable à la membrane d'une cellule bactérienne, « protège » C3, car, s'y étant liée, elle présente une afférence plus élevée au facteur B qu'au facteur H, et forme probablement une convertase plus stable. De plus, la surface étrangère manque de protéines régulatrices de l'hôte qui inhibent l'activation du complément.
Fig.4Étapes analogues de l'activation du complément par des mécanismes classiques, lectine et alternatifs
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Bien qu'il ne soit pas tout à fait clair quelles sont les caractéristiques structurelles spécifiques requises pour qu'une surface soit protectrice, sa composition en glucides semble être d'une importance particulière. Par exemple, la présence de sucres acides, en particulier d'acide sialique, semble aider à protéger la membrane des propres cellules du corps d'un dépôt accru de C3b.
La fixation initiale d'une molécule C3b à la surface "protectrice" est suivie d'une étape d'amplification, qui aboutit à la fixation de nombreuses molécules C3b supplémentaires au même endroit. point clé car l'accumulation rapide de C3b est la formation de C3-convertase liée à la membrane.
« Boucle d'amplification »
La boucle d'amplification est un mécanisme de rétroaction positive dans l'activation du complément via une voie alternative.
C3b lié à la surface attache le facteur B. Le C3bB résultant devient un substrat pour le facteur D, une sérine estérase qui clive un petit fragment, Ba, du facteur B. la formation du complexe C3bBbP, qui est un C3- lié à la surface convertase de la voie alternative.Le complexe C3bBbP clive de nombreuses nouvelles molécules C3. Puisque la convertase est localisée sur la surface "protectrice", les molécules C3b* résultantes s'y fixeront, et pas à n'importe quel autre endroit (Fig. 5) .
La boucle d'amplification fonctionne également lorsque C3b est fixé à la surface à la suite de l'activation classique du complément (dépendante des anticorps).
Fig.5.« Boucle d'amplification »
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L'activation alternative en phase liquide, lorsque C3b n'est pas lié à la surface, est étroitement régulée par des protéines similaires ou identiques à celles qui "retiennent" l'activation classique du complément. Homologue de la protéine liant C4, le facteur H, dont le gène est inclus dans le cluster RCA, provoque la dissociation de Bb de ses complexes avec C3i ou C3b, et agit également comme cofacteur dans la catabolisation de C3i et C3b avec le participation du facteur I à C3c et C3dg .
La régulation du mécanisme d'amplification est extrêmement importante pour l'organisme. S'il ne fonctionne pas, l'amplification (comme un processus cyclique procédant selon le principe de la rétroaction positive) va jusqu'à la scission complète de toutes les molécules C3. (Pour la première fois, cela a été observé chez un patient présentant un déficit héréditaire de l'enzyme régulatrice - facteur I. En l'absence de facteur I, la boucle d'amplification agit jusqu'à la conversion de toutes les molécules C3 du sérum du patient en C3b) .
Sur les membranes des propres cellules du corps, FUD et CR1 accélèrent la dissociation du complexe C3bBb avec la libération de C3b. CR1 et LAB agissent tous deux comme cofacteurs pour le clivage par le facteur I de C3b. . De la même manière, FUD, LAB et CR1 régulent l'activité de C4b2a (convertase C3 voie classique) lorsqu'il est lié aux membranes cellulaires.
Ainsi, le sort de C3b lié en surface est le plus jalon dans le mécanisme non spécifique par lequel le système du complément distingue le « propre » du « non-soi ». Pour C3b lié, il y a deux possibilités :
Amélioration : C3b lie le facteur B pour former une convertase qui provoque la fixation de plus en plus de molécules C3b sur la même surface.
Inhibition : C3b est clivé par le facteur I avec la participation de l'un des trois cofacteurs : facteur H (issu du plasma), CR1 ou MKB (lié à la surface).
Laquelle de ces possibilités est réalisée dépend de la nature de la surface qui délimite C3b . La présence à la surface autologue (en particulier cellulaire) de ses propres molécules, telles que FUD, CR1 et LAB, limite efficacement la formation des convertases C3. Au contraire, une surface étrangère, par exemple une membrane cellulaire bactérienne, assure une « protection » pour C3b, puisque c'est sur elle que le facteur B a un plus grand afférent pour C3b que le facteur H. En conséquence, la fixation de seulement quelques Les molécules C3b conduisent à la formation d'une C3-convertase relativement stable d'une manière alternative - С3bВbР, un complexe enzymatique qui provoque la liaison de toutes les nouvelles molécules C3b dans la même zone.
La phase finale de l'activation du complément est la formation d'un complexe de lyse membranaire.
La cascade de réactions d'activation du complément se termine par la formation d'un complexe lytique (lysant ou attaquant le complexe membranaire, LMC) à la suite du clivage enzymatique de C5, une protéine homologue à C3 et C4, mais ne contenant pas de liaison thioéther interne .Avant d'être clivé par la convertase C5, C5 se lie sélectivement à C3b dans sa composition. La convertase C5 de la voie classique est un complexe à trois molécules, C4b2a3b, dans lequel C3b lié de manière covalente à C4b a une constante de liaison C5 supérieure à C3b liée à d'autres molécules de surface cellulaire. La C5-convertase de la voie alternative est également un complexe à trois molécules - C3bBb3b, dans lequel un C3b est lié de manière covalente à un autre. Lorsque C5 est clivé, un petit fragment peptidique de C5a est libéré - une anaphylatoxine hautement active.
Complexe de lyse membranaire formé par assemblage non enzymatique de C5b-9
La formation ultérieure de LMC se produit sans la participation d'enzymes. Le composant C5b se lie à C6 pour former C5b6, qui interagit avec C7 pour former le complexe C5b67 . À la suite de la liaison C7, le C5b6 hydrophile est converti en complexe hydrophobe C5b67, qui est capable de s'intégrer préférentiellement dans la bicouche lipidique. C8 est ajouté à ce complexe puis séquentiellement jusqu'à 14 monomères C9. Il en résulte une « sonde » lytique, ou molécule porogène, dont les premières micrographies électroniques ont été obtenues par Humphrey et Durmashkin. . Bien qu'après l'addition de C8 à C5b67, le complexe présente déjà une activité lytique insignifiante, son plein développement dépend du C9 polymérisé.
Le complexe hydrophobe formé C5b67 est capable de s'incorporer spontanément dans les membranes d'autres cellules situées près de la surface cellulaire, où se produit l'activation primaire du complément. Ce processus de "lyse réactive", s'il n'est pas régulé, peut endommager les propres tissus de l'organisme. Un certain nombre de protéines peuvent inhiber la "lyse réactive" en se liant au C5b67 dans la phase liquide avant qu'il ne se fixe sur les membranes des propres cellules du corps. Parmi ces protéines dans le plasma sanguin, la protéine S, ou vitronectine, se trouve à la concentration la plus élevée. Le complexe SC5b67 qu'il forme n'a pas la capacité de s'intégrer dans la bicouche lipidique ; cette capacité est également absente dans le complexe C5b678, car il se lie aux lipoprotéines de basse densité (LDL) si l'addition de C8 à C5b67 se produit dans la phase liquide.
La membrane cellulaire de l'organisme hôte contient des protéines qui la protègent de la lyse sous l'action des LMC.
Les érythrocytes, tels qu'ils étaient autrefois établis, sont facilement lysés par un complément hétérologue et plus difficilement par un complément homologue. La base d'une telle restriction d'espèces est devenue claire après la découverte de protéines membranaires spéciales qui protègent les cellules de son propre corps de la lyse sous l'action de LMC. Deux de ces protéines ont déjà été étudiées en détail. Le premier d'entre eux est CD59, une protéine ancrée par une "jambe" glycophospholipidique dans les membranes de nombreuses cellules. Il se lie à C8 dans le cadre du complexe C5b-8 et inhibe l'immersion et le déploiement de C9 dans la membrane cellulaire. . La deuxième protéine est le facteur de restriction homologue (HFR), qui présente la même activité que CD59, mais en même temps un inhibiteur plus faible de l'introduction dans la membrane C9. Le FGR (poids molaire 65 kDa) est également associé à la membrane par un glycophospholipide ; sa séquence d'acides aminés n'a pas encore été déterminée.Il est à noter que les cellules avec un noyau, en particulier les cellules du système immunitaire de l'organisme, sont plus résistantes à la lyse dépendante du complément que les érythrocytes en raison de leur capacité à éliminer activement le LMC par endocytose et exocytose des fragments de membrane dans lesquels il a pénétré. .
Complément- un système de protéines du sérum sanguin impliqué dans la régulation des processus inflammatoires, l'activation de la phagocytose et l'effet destructeur (lytique) sur les membranes cellulaires.
Le système du complément comprend environ deux douzaines de protéines, leur teneur est d'environ 5% de toutes les protéines du plasma sanguin, c'est-à-dire que la concentration dans le sang est de 3-4 g / l. Les protéines du complément sont désignées par le symbole ʼʼСʼʼ et un nombre correspondant à la chronologie de leur découverte, les produits de clivage des composants du complément sont désignés par une lettre latine minuscule (C3b, C5a, etc.). DANS la plupart le sang contient le composant C3, qui joue un rôle central dans l'activation du complément.
Ce système est caractérisé par une réponse rapide et multipliée à un signal antigénique en raison d'un processus en cascade. Le produit d'une réaction est le catalyseur de la suivante.
En l'absence d'antigène, les composants du complément sont inactifs. Il existe deux voies d'activation du complément sans la participation d'anticorps - alternative et avec la participation d'anticorps - classique. L'activation du complément le long d'une voie alternative est provoquée par des composants de cellules microbiennes, selon la voie classique, par des complexes antigène-anticorps. La formation de l'enzyme C3-convertase, qui clive le composant C3 en fragments C3a et C3b, est commune aux deux voies. Un plus petit fragment de C3a est impliqué dans le développement du processus inflammatoire et de la chimiotaxie. Un plus gros fragment de C3b, se liant à la C3-convertase, forme la C5-covertase, une enzyme qui catalyse le clivage de C5 en fragments C5a et C5b. Le fragment C5b libéré reste fixé sur la membrane et attache séquentiellement C6, C7, C8 et C9, entraînant la formation d'un complexe d'attaque membranaire (MAC), qui lyse la cellule cible par la formation d'un canal transmembranaire. Par ce canal, les ions Na + et l'eau pénètrent dans la cellule, la cellule gonfle et éclate, c'est-à-dire se lyse. Les autres effets du système du complément comprennent les suivants :
- développement d'une réaction inflammatoire et d'un chimiotactisme. Les composants du complément C3a et C5a peuvent attirer les cellules immunocompétentes, telles que les phagocytes, vers le site de l'inflammation, qui attaquent et dévorent les bactéries.
- Opsonisation (facilitation de la reconnaissance) des micro-organismes. Des fragments de C3b se lient à la surface des bactéries, créant ainsi une étiquette pour la reconnaissance par les phagocytes qui ont des récepteurs pour ce composant du complément.
Riz. 13. Activation des protéines du système du complément
L'activité du système du complément est contrôlée par des inhibiteurs plasmatiques qui bloquent la réaction excessive.
Phagocytose(ʼʼmangerʼʼ par les cellules) est la première réaction du système immunitaire à l'introduction d'un antigène étranger. Le mécanisme de la phagocytose comprend 8 étapes successives (Fig. 14)˸
1. Chimiotaxie– mouvement dirigé des cellules phagocytaires vers l'objet le long du gradient de concentration des composés chimiotactiques.
Riz. 14. Étapes de la phagocytose
2. Adhérence - reconnaissance et fixation d'un objet étranger à la surface du phagocyte. Le processus d'adhésion est renforcé par les opsonines (complément C3b, anticorps) qui enveloppent les objets de la phagocytose. Dans ce cas, la liaison se produit avec la participation des récepteurs phagocytaires du complément C3b et/ou des anticorps Fc.
Le complément est un complexe protéique complexe dans le sérum sanguin. Système complémentaire consiste en de 30 protéines (composants, ou factions, systèmes complémentaires). Activé système du complément dû à un processus en cascade : le produit de la réaction précédente agit comme catalyseur de la réaction suivante. De plus, lorsque la fraction du composant est activée, dans les cinq premiers composants, sa séparation se produit. Les produits de ce découpage sont notés fractions actives du système du complément.
1. Plus gros de fragments(désigné par la lettre b), formé lors du clivage de la fraction inactive, reste à la surface de la cellule - l'activation du complément se produit toujours à la surface de la cellule microbienne, mais pas sur ses propres cellules eucaryotes. Ce fragment acquiert les propriétés d'une enzyme et la capacité d'agir sur le composant suivant, en l'activant.
2. Fragment plus petit(désigné par la lettre a) est soluble et "part" dans la phase liquide, c'est-à-dire dans le sérum sanguin.
B. Fractions du système du complément sont désignés différemment.
1. Neuf - les premières découvertes - protéines du système du complément marqué de la lettre C(depuis mot anglais complément) avec le chiffre correspondant.
2. Les fractions restantes du système du complément sont désignées autres lettres latines ou leurs combinaisons.
Voies d'activation du complément
Il existe trois voies d'activation du complément : classique, lectine et alternative.
UN. façon classique l'activation du complément est principal. Impliqué dans cette voie d'activation du complément fonction principale des anticorps.
1. Activation du complément par la voie classique Lancements complexe immun : complexe antigène-immunoglobuline (classe G ou M). La place de l'anticorps peut "prendre" Protéine C-réactive- un tel complexe active également le complément selon la voie classique.
2. Voie classique d'activation du complémenteffectué de la manière suivante.
UN. D'abord la fraction C1 est activée: il est collecté à partir de trois sous-fractions (C1q, C1r, C1s) et transformé en enzyme C1-estérase(С1qrs).
b. C1-estérase divise la fraction C4.
V La fraction active C4b se lie de manière covalente à la surface des cellules microbiennes - ici rejoint la faction C2.
d. La fraction C2 en complexe avec la fraction C4b est clivée par la C1-estérase avec formation de la fraction active С2b.
e. Fractions actives C4b et C2b dans un complexe - С4bС2b- Possède une activité enzymatique. Ce soi-disant Convertase C3 voie classique.
e. C3 convertase divise la fraction C3, j'accumule de grandes quantités de la fraction active C3b.
et. Fraction active С3b rejoint le complexe C4bC2b et le transforme en C5 convertase(С4bС2bС3b).
h. C5 convertase divise la fraction C5.
Et. La fraction active résultante C5b rejoint la faction C6.
J. Complexe C5bC6 rejoint la faction C7.
l. Complexe С5bС6С7 intégré dans la bicouche phospholipidique de la membrane cellulaire microbienne.
M. À ce complexe la protéine C8 se joint Et protéine C9. Ce polymère forme un pore d'un diamètre d'environ 10 nm dans la membrane d'une cellule microbienne, ce qui conduit à la lyse du microbe (puisque de nombreux pores de ce type se forment à sa surface - «l'activité» d'une unité de C3-convertase conduit à l'apparition d'environ 1000 pores). Complexe С5bС6С7С8С9, formé à la suite de l'activation du complément est appelé complexe d'attaque de memran (COQUELICOT).
B voie de la lectine L'activation du complément est déclenchée par un complexe d'une protéine normale du sérum sanguin - la lectine liant les mannanes (MBL) - avec des glucides des structures de surface des cellules microbiennes (avec des résidus de mannose).
DANS 
.Chemin alternatif L'activation du complément commence par la liaison covalente de la fraction C3b active - qui est toujours présente dans le sérum sanguin en raison du clivage spontané de la fraction C3 qui se produit constamment ici - avec les molécules de surface non pas de tous, mais de certains micro-organismes.
1. Développements ultérieursdévelopper de la manière suivante.
UN. C3b lie le facteur B, formant un complexe C3bB.
b. Associé à C3b le facteur B agit comme un substrat pour le facteur D(protéase à sérine sérique), qui la clive pour former le complexe actif С3bВb. Ce complexe a une activité enzymatique, est structurellement et fonctionnellement homologue à la C3-convertase de la voie classique (C4bC2b) et est appelé Voie alternative de la C3-convertase.
V La convertase C3 de la voie alternative elle-même est instable. Pour que la voie alternative d'activation du complément se poursuive avec succès, cette enzyme stabilisé par le facteur P(propriété).
2. Principaldifférence fonctionnelle Une autre voie d'activation du complément, par rapport à la classique, est la réponse rapide à l'agent pathogène : puisqu'il ne faut pas de temps pour l'accumulation d'anticorps spécifiques et la formation de complexes immuns.
D. Il est important de comprendre que les voies classiques et alternatives d'activation du complément fonctionner en parallèle, s'amplifiant également (c'est-à-dire s'amplifiant) mutuellement. En d'autres termes, le complément est activé non pas « soit par la voie classique, soit par l'alternative », mais « à la fois par la voie classique et par l'alternative » d'activation. Ceci, avec l'ajout de la voie d'activation de la lectine, est un processus unique, dont les différents composants peuvent simplement se manifester à des degrés différents.
Fonctions du système du complément
Le système du complément joue un rôle très important dans la défense de l'hôte contre les agents pathogènes.
A. Le système du complément est impliqué dans inactivation des micro-organismes, incl. médie l'action des anticorps sur les microbes.
B. Fractions actives du système du complément activer la phagocytose (opsonines - C3b etC5 b) .
B. Les fractions actives du système du complément sont impliquées dans formation d'une réponse inflammatoire.
Les fractions actives du complément C3a et C5a sont appelées anaphylotoxines, car ils sont impliqués, entre autres, dans une réaction allergique appelée anaphylaxie. L'anaphylotoxine la plus forte est C5a. Anaphyllotoxines fonctionner sur différentes cellules et tissus du macro-organisme.
1. Leur effet sur mastocytes provoque une dégranulation.
2. Les anaphylotoxines agissent également sur des muscles lisses les faisant se contracter.
3. Ils travaillent aussi sur paroi du vaisseau: provoquent l'activation de l'endothélium et augmentent sa perméabilité, ce qui crée des conditions d'extravasation (sortie) de liquide et de cellules sanguines du lit vasculaire lors du développement d'une réaction inflammatoire.
De plus, les anaphylotoxines sont immunomodulateurs, c'est à dire. ils agissent comme des régulateurs de la réponse immunitaire.
1. C3a agit comme un immunosuppresseur (c'est-à-dire qu'il supprime la réponse immunitaire).
2. C5a est un immunostimulant (c'est-à-dire qu'il améliore la réponse immunitaire).
QUESTION 10 « L'immunité est un concept. Classification des formes d'immunité. organes du système immunitaire. Immunogénèse»
L'immunité est comprise mécanismes de défense, qui sont mis en œuvre avec la participation de lymphocytes et visent à reconnaître et à éliminer du milieu interne de l'organisme un groupe de molécules ou même des parties de molécules, considérées comme une « étiquette étrangère ». Le terme antigène. Reconnaissant ces "marques" - antigènes, le système immunitaire élimine de l'environnement interne du corps :
propres, qui sont devenus des raisons différentes inutiles, cellules,
micro-organismes,
aliments, inhalation et application de substances externes,
greffes.
Il y en a deux principales formes d'immunité- spécifiques (congénitales) et acquises. Il existe un classement l'immunité acquise selon son origine, selon laquelle il est divisé en naturel (à ne pas confondre avec l'immunité naturelle due à des facteurs de résistance non spécifiques) et artificiel.
UN. Naturel l'immunité acquise se forme naturellement (d'où son nom).
1. Actif l'immunité naturelle acquise se forme à la suite d'une infection et est donc appelée post-infectieux.
2. Passif l'immunité naturelle acquise se forme en raison des anticorps maternels qui pénètrent dans le corps du fœtus par le placenta et après la naissance - dans le corps de l'enfant avec du lait maternel. Par conséquent, ce type d'immunité est appelé maternel.
B Artificiel l'immunité acquise est formée chez le patient par un médecin.
1. Actif l'immunité acquise artificielle se forme à la suite de la vaccination et est donc appelée post-vaccination.
2. Passif l'immunité acquise artificielle se forme à la suite de l'introduction de sérums thérapeutiques et prophylactiques et est donc appelée post-sérum.
L'immunité acquise peut êtreaussi stérile (sans la présence d'un agent pathogène)et non stérile (existant en présence d'un agent pathogène dans l'organisme),humoristique Etcellulaire, systémique Etlocal, par direction -antibactérien, antiviral, antitoxique, antitumoral, antitransplantation.
Le système immunitaire - un ensemble d'organes, de tissus et de cellules qui assurent la constance cellulaire et génétique du corps. Des principes pureté antigénique (génétique) sont basés sur la reconnaissance du « sien - celui de quelqu'un d'autre » et sont en grande partie dus au système de gènes et de glycoprotéines (produits de leur expression) - complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), chez l'homme, souvent appelé système HLA (human leukocyte antigens).
organes du système immunitaire.
Allouer central(moelle osseuse - organe hématopoïétique, thymus ou thymus, tissu lymphoïde intestinal) et périphérique(rate, ganglions lymphatiques, accumulations de tissu lymphoïde dans sa propre couche de muqueuses de type intestinal) organes immunitaires.
Le système immunitaire comprend :
SYSTÈME LYMPHOÏDE (organes lymphoïdes et lymphocytes)
SYSTÈME MONOCYTE-MACROPHAGE ( les monocytes, macrophages tissulaires , cellules dendritiques , microphages ougranulocytes polynucléaires sont des basophiles, des éosinophiles, des neutrophiles).
Le système immunitaire comprend des niveaux :
Organe niveau
Cellulaire(macrophages et microphages, lymphocytes T et B, monocytes, plaquettes et autres cellules)
Niveau humoral ou moléculaire(immunoglobulines ou anticorps, cytokines, interférons, etc.).
CYTOKINES- des molécules biologiquement actives qui assurent l'interaction des cellules du système immunitaire entre elles et avec d'autres systèmes
ORGANES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
A. AUTORITES CENTRALES :
thymus
Moelle
FONCTION: Formation, différenciation indépendante de l'antigène et prolifération de cellules immunocompétentes.
B. ORGANES PÉRIPHÉRIQUES :
Les ganglions lymphatiques
Rate
Tissu lymphoïde des muqueuses (plaques de Peyer de l'intestin, appendice, amygdales, accumulations diffuses de lymphocytes dans les poumons et les intestins, etc.).
FONCTION: Différenciation antigène-dépendante et prolifération des cellules immunocompétentes.
Les cellules progénitrices des cellules immunocompétentes sont produites par la moelle osseuse. Certains descendants de cellules souches deviennent des lymphocytes. Les lymphocytes sont divisés en deux classes - T et B. Les précurseurs des lymphocytes T migrent vers le thymus, où ils se transforment en cellules qui peuvent participer à la réponse immunitaire. Chez l'homme, les lymphocytes B mûrissent dans la moelle osseuse. Chez les oiseaux, les cellules B immatures migrent vers la bourse de Fabricius où elles atteignent leur maturité. Les lymphocytes B et T matures colonisent les ganglions lymphatiques périphériques. Ainsi, les organes centraux du système immunitaire assurent la formation et la maturation des cellules immunocompétentes, les organes périphériques assurent une réponse immunitaire adéquate à la stimulation antigénique - "traitement" de l'antigène, sa reconnaissance et la prolifération clonale des lymphocytes -différenciation dépendante de l'antigène.
Système complémentaire
Complexe d'attaque membranaire provoquant la lyse cellulaire.
Système complémentaire- un complexe de protéines complexes constamment présentes dans le sang. Il s'agit d'un système en cascade d'enzymes protéolytiques, conçu pour la protection humorale de l'organisme contre l'action d'agents étrangers, il participe à la mise en place de la réponse immunitaire de l'organisme. C'est un élément important de l'immunité innée et acquise.
Histoire du concept
DANS fin XIX siècles, on a constaté que le sérum sanguin contient un certain "facteur" aux propriétés bactéricides. En 1896, le jeune scientifique belge Jules Bordet, qui travaillait à l'Institut Pasteur de Paris, montra qu'il existe deux différentes substances, dont l'action combinée conduit à la lyse des bactéries : un facteur thermostable et un facteur thermolabile (perdant ses propriétés lorsque le sérum est chauffé). Il s'est avéré que le facteur thermostable ne pouvait agir que contre certains micro-organismes, tandis que le facteur thermolabile avait une activité antibactérienne non spécifique. Le facteur thermolabile a ensuite été nommé complément. Le terme "complément" a été inventé par Paul Ehrlich à la fin des années 1890. Ehrlich était l'auteur de la théorie humorale de l'immunité et a introduit de nombreux termes dans l'immunologie, qui sont ensuite devenus généralement acceptés. Selon sa théorie, les cellules responsables des réponses immunitaires possèdent à leur surface des récepteurs qui servent à reconnaître les antigènes. Nous appelons maintenant ces récepteurs "anticorps" (la base du récepteur variable des lymphocytes est un anticorps de classe IgD attaché à la membrane, moins souvent IgM. Les anticorps d'autres classes en l'absence de l'antigène correspondant ne sont pas attachés aux cellules). Les récepteurs se lient à un antigène spécifique, ainsi qu'au composant antibactérien thermolabile du sérum sanguin. Ehrlich a appelé le facteur thermolabile "complément" car ce composant du sang "sert de complément" aux cellules du système immunitaire.
Ehrlich croyait qu'il existe de nombreux compléments, chacun se liant à son propre récepteur, tout comme un récepteur se lie à un antigène spécifique. En revanche, Bordet a fait valoir qu'il n'y a qu'un seul type de "complément". Au début du XXe siècle, le différend est résolu en faveur de Bordet ; il s'est avéré que le complément peut être activé avec la participation d'anticorps spécifiques ou indépendamment, de manière non spécifique.
Vue générale
Composants du système du complément
Le complément est un système protéique qui comprend environ 20 composants en interaction : C1 (un complexe de trois protéines), C2, C3, ..., C9, le facteur B, le facteur D et un certain nombre de protéines régulatrices. Tous ces composants sont des protéines solubles avec un mol. pesant de 24 000 à 400 000, circulant dans le sang et le liquide tissulaire. Les protéines du complément sont synthétisées principalement dans le foie et représentent environ 5 % de la fraction globuline totale du plasma sanguin. La plupart sont inactifs jusqu'à ce qu'ils soient activés soit par une réponse immunitaire (impliquant des anticorps), soit directement par un micro-organisme envahisseur (voir ci-dessous). L'un des résultats possibles de l'activation du complément est l'association séquentielle des composants dits tardifs (C5, C6, C7, C8 et C9) dans un grand complexe protéique qui provoque la lyse cellulaire (lytique ou complexe d'attaque membranaire). L'agrégation des composants tardifs se produit à la suite d'une série de réactions d'activation protéolytique successives impliquant des composants précoces (C1, C2, C3, C4, facteur B et facteur D). La plupart de ces composants précoces sont des proenzymes activées séquentiellement par protéolyse. Lorsque l'une de ces proenzymes est spécifiquement clivée, elle devient l'enzyme protéolytique active et clive la proenzyme suivante, etc.. Étant donné que de nombreux composants activés se lient étroitement aux membranes, la plupart de ces événements se produisent à la surface des cellules. Le composant central de cette cascade protéolytique est C3. Son activation par clivage est la principale réaction de toute la chaîne d'activation du complément. C3 peut être activé de deux manières principales - classique et alternative. Dans les deux cas, C3 est clivé par un complexe enzymatique appelé C3 convertase. Deux différentes façons conduisent à la formation de différentes C3-convertases, cependant, les deux sont formées à la suite de l'association spontanée de deux composants du complément activés plus tôt dans la chaîne de la cascade protéolytique. La convertase C3 clive C3 en deux fragments, dont le plus grand (C3b) se lie à la membrane cellulaire cible à côté de la convertase C3 ; entraînant la formation d'un complexe enzymatique grandes tailles avec spécificité modifiée - C5-convertase. Ensuite, la convertase C5 clive C5 et initie ainsi l'assemblage spontané du complexe lytique à partir des composants tardifs - de C5 à C9. Puisque chaque enzyme activée clive de nombreuses molécules de la proenzyme suivante, la cascade d'activation des composants précoces agit comme un activateur : chaque molécule activée au début de toute la chaîne conduit à la formation de nombreux complexes lytiques.
Les principales étapes de l'activation du système du complément.
Voies classiques et alternatives d'activation du système du complément.
Le système du complément fonctionne comme une cascade biochimique de réactions. Le complément est activé par trois voies biochimiques : les voies classique, alternative et lectine. Les trois voies d'activation produisent différentes variantes C3 convertase (protéine qui clive C3). façon classique(il a été découvert en premier, mais nouveau sur le plan de l'évolution) nécessite des anticorps pour s'activer (réponse immunitaire spécifique, immunité adaptative), tandis que alternative Et lectine des voies peuvent être activées par des antigènes sans la présence d'anticorps (réponse immunitaire non spécifique, immunité innée). Le résultat de l'activation du complément dans les trois cas est le même : la convertase C3 hydrolyse C3, créant C3a et C3b et provoquant une cascade d'hydrolyse supplémentaire des éléments du système du complément et des événements d'activation. Dans la voie classique, l'activation de la convertase C3 nécessite la formation du complexe C4bC2a. Ce complexe est formé lors du clivage de C2 et C4 par le complexe C1. Le complexe C1, à son tour, doit se lier aux immunoglobulines de classe M ou G. C3b se lie à la surface des agents pathogènes, ce qui conduit à un plus grand « intérêt » des phagocytes pour les cellules associées à C3b (opsonisation). C5a est un chimioattractant important qui aide à attirer de nouvelles cellules immunitaires dans la zone d'activation du complément. C3a et C5a ont tous deux une activité anaphylotoxique, provoquant directement la dégranulation des mastocytes (en conséquence, la libération de médiateurs inflammatoires). C5b commence la formation de complexes d'attaque membranaire (MAC) constitués de C5b, C6, C7, C8 et C9 polymère. Le MAC est le produit final cytolytique de l'activation du complément. Le MAC forme un canal transmembranaire qui provoque la lyse osmotique de la cellule cible. Les macrophages engloutissent les pathogènes marqués par le système du complément.
fonctions biologiques
Maintenant, il y a les fonctions suivantes :
- fonction opsonisante. Immédiatement après l'activation du système du complément, des composants opsonisants se forment qui recouvrent les agents pathogènes ou les complexes immuns, attirant les phagocytes. La présence du récepteur C3b à la surface des cellules phagocytaires améliore leur attachement aux bactéries opsonisées et active le processus d'absorption. Cette fixation plus étroite des cellules liées à C3b ou des complexes immuns aux cellules phagocytaires a été appelée phénomène d'attachement immunitaire.
- Solubilisation (c'est-à-dire dissolution) des complexes immuns (molécule C3b). Avec un déficit en complément, une pathologie immunocomplexe (conditions de type SLE) se développe. [LED = lupus érythémateux disséminé]
- Participation aux réactions inflammatoires. L'activation du système du complément entraîne la libération de substances biologiquement actives (histamine, sérotonine, bradykinine) à partir des basophiles tissulaires (mastocytes) et des granulocytes sanguins basophiles, qui stimulent la réponse inflammatoire (médiateurs inflammatoires). Composants biologiquement actifs qui se forment lors de la séparation C3 Et C5, conduisent à la libération d'amines vasoactives, telles que l'histamine, à partir des basophiles tissulaires (mastocytes) et des granulocytes basophiles sanguins. À son tour, cela s'accompagne d'une relaxation des muscles lisses et d'une contraction des cellules endothéliales capillaires, et d'une perméabilité vasculaire accrue. Fragment C5a et d'autres produits d'activation du complément favorisent la chimiotaxie, l'agrégation et la dégranulation des neutrophiles et la formation de radicaux libres d'oxygène. L'administration de C5a aux animaux a entraîné une hypotension artérielle, une vasoconstriction pulmonaire et une augmentation de la perméabilité vasculaire due aux lésions endothéliales.
Fonctions de C3a :- agir comme un facteur chimiotactique, provoquant la migration des neutrophiles vers le lieu de sa libération ;
- induire la fixation des neutrophiles à l'endothélium vasculaire et les uns aux autres ;
- activer les neutrophiles, les faisant développer une explosion respiratoire et une dégranulation ;
- stimuler la production de leucotriènes par les neutrophiles.
- Fonction cytotoxique ou lytique. Au stade final de l'activation du système du complément, un complexe d'attaque membranaire (MAC) se forme à partir des composants tardifs du complément, qui attaque la membrane d'une bactérie ou de toute autre cellule et la détruit.
Activation du système du complément
façon classique
La voie classique est déclenchée par l'activation du complexe C1(il comprend une molécule C1q et un C1r et un C1s chacun). Le complexe C1 se lie via C1q aux immunoglobulines de classe M et G associées à des antigènes. Le C1q hexamérique a la forme d'un bouquet de tulipes non ouvertes, dont les "bourgeons" peuvent se lier au site de l'anticorps. Une seule molécule d'IgM suffit pour initier cette voie, l'activation par les molécules d'IgG est moins efficace et nécessite plus de molécules d'IgG.
С1q se lie directement à la surface de l'agent pathogène, cela entraîne des changements conformationnels dans la molécule C1q et provoque l'activation de deux molécules de sérine protéases C1r. Ils clivent les C1 (également une sérine protéase). Le complexe C1 se lie ensuite à C4 et C2 puis les clive pour former C2a et C4b. C4b et C2a se lient l'un à l'autre à la surface de l'agent pathogène pour former la voie classique C3 convertase, C4b2a. L'apparition de la convertase C3 conduit à la scission de C3 en C3a et C3b. C3b forme, avec C2a et C4b, la convertase C5 de la voie classique. C5 est clivé en C5a et C5b. C5b reste sur la membrane et se connecte au complexe C4b2a3b. Puis C6, C7, C8 et C9 sont connectés, ce qui polymérise et un tubule apparaît à l'intérieur de la membrane. Ainsi, l'équilibre osmotique est perturbé et, à la suite de la turgescence, la bactérie éclate. La voie classique est plus précise, puisque toute cellule étrangère est ainsi détruite.
Chemin alternatif
Une voie alternative est déclenchée par l'hydrolyse du C3 directement à la surface de l'agent pathogène. Les facteurs B et D sont impliqués dans la voie alternative et avec leur aide, l'enzyme C3bBb est formée. La protéine P la stabilise et assure son fonctionnement à long terme.De plus, PC3bBb active C3, en conséquence, la C5-convertase est formée et la formation d'un complexe d'attaque membranaire est déclenchée. Une activation supplémentaire des composants terminaux du complément se produit de la même manière que dans la voie classique d'activation du complément. Dans le liquide du complexe C3bBb, B est remplacé par le facteur H et, sous l'influence d'un composé désactivant (H), se transforme en C3bi.Lorsque les microbes pénètrent dans l'organisme, le complexe C3bBb commence à s'accumuler sur la membrane. Il se connecte à C5, qui se divise en C5a et C5b. C5b reste sur la membrane. Ensuite, C6, C7, C8 et C9 sont connectés.Après que C9 est combiné avec C8, C9 est polymérisé (jusqu'à 18 molécules sont réticulées les unes avec les autres) et un tube est formé qui pénètre dans la membrane bactérienne, l'eau est pompée et la bactérie éclate.
La voie alternative diffère de la voie classique de la manière suivante: l'activation du système du complément ne nécessite pas la formation de complexes immuns, elle se produit sans la participation des premiers composants du complément - C1, C2, C4. Il diffère également en ce qu'il agit immédiatement après l'apparition des antigènes - ses activateurs peuvent être des polysaccharides et des lipopolysaccharides bactériens (ce sont des mitogènes), des particules virales, des cellules tumorales.
Voie de la lectine (mannose) d'activation du système du complément
La voie de la lectine est homologue à la voie classique d'activation du système du complément. Il utilise la lectine de liaison au mannose (MBL), une protéine similaire à la voie d'activation classique C1q, qui se lie aux résidus de mannose et à d'autres sucres sur la membrane, permettant la reconnaissance d'une variété d'agents pathogènes. La MBL est une protéine sérique appartenant au groupe des protéines collectines, qui est synthétisée principalement dans le foie et peut activer la cascade du complément en se liant directement à la surface de l'agent pathogène.
Dans le sérum sanguin, MBL forme un complexe avec MASP-I et MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-binding serine proteases). MASP-I et MASP-II sont très similaires aux C1r et C1 de la voie d'activation classique et peuvent avoir un ancêtre évolutif commun. Lorsque plusieurs sites actifs MBL se lient à des résidus de mannose spécifiquement orientés sur la bicouche phospholipidique de l'agent pathogène, MASP-I et MASP-II sont activés et clivent la protéine C4 en C4a et C4b, et la protéine C2 en C2a et C2b. C4b et C2a se combinent alors à la surface de l'agent pathogène pour former la convertase C3, et C4a et C2b agissent comme chimioattractants pour les cellules du système immunitaire.
Régulation du système du complément
Le système du complément peut être très dangereux pour les tissus hôtes, son activation doit donc être bien régulée. La plupart des composants ne sont actifs que dans le cadre du complexe, alors que leurs formes actives peuvent exister pendant une très courte période. Si pendant ce temps ils ne rencontrent pas le composant suivant du complexe, alors les formes actives perdent leur connexion avec le complexe et deviennent inactives. Si la concentration de l'un des composants est inférieure au seuil (critique), le travail du système du complément n'entraînera pas de conséquences physiologiques. Le système du complément est régulé par des protéines spéciales qui se trouvent dans le plasma sanguin à des concentrations encore plus élevées que les protéines du système du complément elles-mêmes. Les mêmes protéines sont présentes sur les membranes des propres cellules du corps, les protégeant des attaques des protéines du système du complément.
Les mécanismes de régulation opèrent principalement en trois points.
- C1. L'inhibiteur C1 contrôle les voies d'activation classique et de la lectine. Il agit de deux manières : il limite l'action de C4 et C2 en se liant aux protéases C1r et C1s et désactive de la même manière la voie de la lectine en éliminant les enzymes MASP du complexe MBP.
- convertase C3. La durée de vie de la C3-convertase est réduite par les facteurs d'accélération de la décroissance. Certains d'entre eux se trouvent à la surface de leurs propres cellules (par exemple, DAF et CR1). Ils agissent sur les convertases C3 dans les voies d'activation classiques et alternatives. Le DAF accélère la dégradation de la voie alternative C3 convertase. Le CR1 (récepteur C3b/C4b) est situé principalement à la surface des érythrocytes et est responsable de l'élimination des complexes immuns opsonisés du plasma sanguin. D'autres protéines régulatrices sont produites par le foie et sont dissoutes dans le plasma sanguin à l'état inactif. Le facteur I est une sérine protéase qui clive C3b et C4b. La protéine de liaison C4 (C4BP) clive C4 et aide le facteur I à cliver C4b. Le facteur H se lie aux glycosaminoglycanes qui sont présents sur les cellules du soi mais pas sur les cellules pathogènes. Cette protéine est un cofacteur du facteur I et inhibe également l'activité C3bBb.
- C9. Le CD59 et le facteur limitant homologue inhibent la polymérisation de C9 lors de la formation du complexe d'attaque membranaire, l'empêchant de se former.
Le rôle du système du complément dans la maladie
Le système du complément joue grand rôle dans de nombreuses maladies associées à l'immunité.